Рођена је у Фиренци 2/14. маја 1859. године од оца Петра Кешка (1830– 1865) и мајке Пулхерије (1831–1874).

Петар  је био руски пуковник, из румунске (влашке) бољарске фамилије Кешко.  Постоје подаци да ова породица потиче директно од Комнина који су се населили у јужној Русији након што су напустили Цариград после турског освајања.  Били су и у сродству за румунским Балшићима, преко Наталије, старије ћерке Ђурађа Балшића, која је била Петрова мајка.
 
Наталијина мајка Пулхерија, девојачко Стурдза, као принцеза  рођена је од оца Николаја Стурдзе (умро 1832) и мајке Марије (1805–1887), девојачко Гике-Команешти. Стурдза је румунска бољарска породица која потиче с почетка XV века. Како би избегли репресију Османлија, један део породице почетком XIX века напушта Бесарабију и одлази најпре у Немачку, а потом у Русију. Били су у сродству и са руском кнежевском породицом Гагарин.
 
Наталија је имала брата Ивана Кешка и две сестре Маријету  и Катарину.  Још као мала изгубила је оца 1865. године, а мајка, која је била болешљива, стално је боравила у бањама па је бригу о деци најчешће водила Пулхеријина сестра, а Наталијина тетка, грофица Мурузи.  Понекад је бригу о деци водио Ђорђе Манукбеј.
 
Упркос томе што су деца имала одлично образовање, због преране смрти оца и мајчине болести, Наталија није имала лепо детињство. Оно је било несређено и испресецано честим сеобама. Након мајчине смрти деца су одбила да са баком Маријом живе у Јашију јер је њихова жеља била да остану у Одеси са тетком Мурузи.
 
Наталијина мајка је осећала да неће још дуго живети и у више наврата је ћерки говорила да жели да је уда. Као потврда њених речи била је посета баке кнеза Милана, Смаранде Катарџи  током њеног боравка у месту Баумгарт крај Беча. Том приликом показала јој је слику младог кнеза од које се више није одвајала. Само четири године касније Смаранда је писмом понудила Наталији да се уда за Милана и тако постане жена четвртог владара из дома Обреновића. Упркос мањем отпору, она је ипак дала свој пристанак.

Прва виђења Наталије и Милана организовала је Наталијина тетка Мурузи, а већ 25. јула/6. августа 1875. године они су се верили.
 
„Али, ни један дан неће историја нове српске престонице, са сјајним словима у своје листове уврстити, него баш данашњи. Дан 5. Октобра 1875.  године остаће са руменим словима српске веселости у њојзи записан.

– Његова Светлост Кнез Милан Обреновић IV. узима себи за сапутницу, сјајним делима увенчанога живота Светлу Кнегињу Наталију…“
 
Кнегиња је врло брзо задобила поверење српског народа. Осим што је била из дела словенског племства, својим опредељењем које је било у интересу Србије, великим трудом који је исказала по питању рањеника, али и рођењем наследника престола испунила је сва ишчекивања политичких кругова али и јавног мњења. Нажалост, велика превирања у земљи, ратови које је водила Србија, стална политичка криза, промене влада, финансијски проблеми, али и поврх свега смрт другорођеног сина Сергија, имали су великог утицаја на обострани однос младог кнежевског пара.

С времена на време је деловало да су то само мање кризе које потресају сваки брак, али нетрпељивост је бивала све већа. Са једне стране Милан никако није могао да поднесе Наталијину противуречност и њену велику приврженост Русији, као и мешање у односе Србије и Аустроугарске. Са друге стране Наталија више није могла да прелази преко Миланових неверстава која су била све учесталија. Чак ни аустријска подршка да се Србија уздигне у ранг Краљевине није променила Наталијино мишљење.

Однос између краља и краљице био је до те мере затегнут да је један догађај уочи Ускрса 1887. године довео до њиховог прекида. Сматрајући да је Миланова љубавница, краљица Наталија је одбила да се рукује са једном госпођом  из дипломатског кора. С обзиром на то да краљ Милан са њом заиста није имао ништа, видно изнервиран написао је писмо краљици Наталији у којем јој је поручио да њихов заједнички живот више није могућ и да мора отићи из земље.
 
Да би се избегао скандал, начињен је споразум између краља и краљице који је требало да реши питање васпитања краљевића Александра:

„Београд, 6. априла 1887. – ЊЊВВ Краљица и Краљ сложили су се на ово што следује:
Краљевић ће се васпитавати, почевши од јесени 1887., за годину 1888., како Њ.В. Краљица буде изабрала, у једној вароши у Немачкој, која ће се изабрати у споразуму са Краљем, и која, поред климатичних услова, мора имати православну капелу, српску или руску.
Више васпитање биће у Француској.
Краљевић ће бити, за трајања његовог васпитања под непосредним надзором његове узвишене матере, која ће у тој земљи с њиме заједно живети и пратити га у Србију, за време његових ферија.
Њ.В. Краљица, пре него што се стално настани у Штутгарту, Дражђанима, или у другој којој вароши која има горе означене услове, провешће ради свога здравља, почевши од априла ове године два месеца у морским купатилима – Опатији или Криму, – како Њено В. изабере. На овом путу пратиће је Краљевић. Кад се врати у Београд пошто Њено В. мисли ићи у Врњце, Краљевић ће остати с Краљем у Београду. Ако Њено В. зажели после Врњаца на Киселу Воду, Краљевић ће је тамо пратити. Месеца септембра ове (1887.) године Краљица ће или одредити какво место на југу (у Француској или Италији) где мисли провести у друштву са Краљевићем, јесен и зиму, или ће се настанити у месту изабраном за васпитање Краљевића. Ако Краљица изјави да жели провести зиму на југу, место за васпитање биће утврђено идућег пролећа.
Милан с.р.
Наталија с.р.“
 
Краљица Наталија се придржавала склопљеног споразума и већ с пролећа 1888. је намеравала да се врати у Србију како би се са краљем Миланом договорила о месту васпитања краљевића Александра.

Краљ Милан није желео њен повратак па је краљици, заједно са Николом Христићем и Чедомиљом Мијатовићем, писао да не долази у Србију под изговором да ће избити побуна. Наталија је прихватила и овај предлог и након истека рока поново написала писмо краљу Милану у коме га је обавестила о своме доласку. С обзиром да је и ово писмо одисало ироничним тоном,  краљ Милан то више није могао да отрпи па је митрополиту Теодосију упутио молбу за развод брака.  Митрополит се повиновао краљевом захтеву и лично донео одлуку о разводу:

„Благословом Својим
разрешавамо и разводимо брак који је закључен по обредима Православне Цркве, 5–ог октобра 1875. године, у Београдској Саборној Цркви, између Краља Милана I. и Наталије рођене Кешко, и проглашавамо да тај брак више не постоји.
ЕБр. 1247. Дано у двору нашем, у резиденцији наше Архиепископије и Митрополије српске у Београду, дана 12–ог, месеца Октобра, године 1888–ме по оваплоћењу Господа и Спаса нашег Исуса Христа.
+Благословеније Господње на вас всегда њиње и присно ва вјеки вјеков. Амин. Теодосије с.р. „
 
Помишљајући да ће краљица након овакве његове одлуке отићи у Русију и са собом одвести сина, одлучио је да од немачке владе затражи полицијски надзор краљице Наталије, како се не би обистиниле његове мисли.

Немачки канцелар Бизмарк  ишао је још даље са предлогом да краљ Милан пошаље у Немачку једног официра  који би Наталији одузео краљевића Александра и са њим се вратио у Србију. Да не би дошло до таквог развоја догађаја, Наталија је требала да прихвати нови споразум са краљем Миланом који је подразумевао њен живот ван земље и школовање краљевића Александра првих пет година у Немачкој, а потом у Србији. Краљица је категорички одбила овај споразум. Под претњом да ће јој одузети сина, затражила је додатно време за размишљање, а потом пристала да Александра преда, али само лично краљу Милану. До свега тога није дошло пошто је немачка полиција већ одузела младог краљевића, а краљицу Наталију протерала из Немачке. Од тога тренутка био јој је забрањен повратак у Србију и свака могућност да види сина. Сви покушаји, па и жалба коју је упутила Народној скупштини, остали су без резултата.

На дан прославе проглашења Краљевине, 22. фебруара/6.марта 1889. године, краљ Милан је абдицирао у корист малолетног сина Александра. За Наталију је то била изузетна прилика да се врати у земљу, нарочито након сазнања да Милан мора напустити Србију. Према једном протоколу који је краљ Милан потписао са намесницима, краљици Наталији ће бити дозвољено да се види са сином, али само ван Србије и у месту које буде одредио краљ. Међутим, овај протокол се односио само на сусрет краљице са сином, али није спречавао њен повратак у земљу.

Тако нешто се и догодило 17/29. септембра 1889. године када је лађа на којој је била Наталија приспела у Београд. Када су њена кола пролазила поред двора у коме је био краљевић Александар, дворска капија је била закључана, прозори покривени завесама, а стража је није поздрављала. Насупрот топлој добродошлици грађана Београда, била је ускраћена било каквог службеног протокола па је морала да одседне у приватној кући.
 
По сазнању да је Наталија у Београду, краљ Милан се маја 1890. године враћа у Србију са намером да поново издејствује краљичино протеривање. Њихов сукоб израста у сукоб политичких странака у земљи које су се више бавиле проблемима у краљевској породици него самом државом. Миланова политичка зрелост, али и велика умешност изродила је споразум са радикалима који је за један од услова његовог поновног напуштања Србије имао и Наталијин одлазак из земље.

Оваква одлука није добро прихваћена у народу који је, уз демонстрације на којима је било и жртава, спречио намеру радикала и краљицу вратио кући. Ипак, следеће ноћи, 7/19. маја 1890. године, краљица Наталија је у пратњи полиције одведена на железничку станицу, одакле је отпутовала у Земун.  После ових догађаја, који су је дубоко погодили, краљица Наталија је избегавала да, и поред Александровог узимања краљевске власти у сопствене руке, дође у Србију. Још један велики ударац за њу је био синовљева веза са њеном доскорашњом дворском дамом Драгом, за коју се краљ све више везивао, одузимајући краљици Наталији и оно мало времена које је проводила са њим. Са друге стране сматрала је да би брак са Драгом за краља Александра био више него недоличан и покушавала је на сваки начин да га одговори од такве одлуке.

Када је сазнала да Александар неће променити своју одлуку, одлучила је да се више никада не врати у Србију. Преласком у католичанство, желела је да заборави своју несрећну прошлост.  У изгнанству је сазнала и за ужасавајућу смрт сина Александра, након чега је резигнирана донела одлуку да се замонаши у католичком манастиру.

Развод од краља Милана који је одобрила Црква, стресан живот током последњих година проведених у Србији, али и након прогона из ње, разочараност браком Александра и Драге и, на крају, неизрецива бол за убијеним сином учинили су на крају да Наталија донесе одлуку да пређе у католичку веру, а потом и да се замонаши. Ово ипак није значило да је заувек заборавила Србију, посебно у време страдања српског народа током Првог светског рата. Чак и последње писмо којим је краљ Александар као син затражио опроштај од мајке, и њен одговор који он никада није видео, одисао је искреном љубављу.
Краљица Наталија је упркос свему поштовала Обреновиће и њихове потомке. За стварно порекло Јаковљевића од Обреновића знала је врло добро, давно пре него што их је уврстила у свој тестамент. Била јој је позната и чињеница да су Јаковљевићи блиски сродници, али и да постоји велика захвалност због заслуга Господар Јакова и војводе Милана Обреновића који су кнеза Милоша извели на пут и помогли му у остваривању личних и државних планова.
 
Краљица Наталија је умрла 5. маја 1941. године у манастиру Сент Дени у Паризу. Сахрањена је на гробљу у Лардију.